Рене, млад мъж от благородно семейство, се установява във френска колония сред дивите райони на Луизиана, сред племето на индианците. Миналото му е обвито в мистерия. Склонността на Рене за меланхолия го кара да се отклони от обществото. Единствените изключения са неговият осиновител, слепият старейшина Шактас и мисионерът от Форт Розали, отец Сюел. Напразно обаче се опитват да открият от Рене причините за неговия доброволен полет. От няколко години Рене крие тайната си. Когато, получил определено писмо, той започнал да избягва и двамата си стари приятели, те го убедили да отвори душата си към тях.
На брега на Мисисипи Рене най-накрая решава да започне своята история. "Колко жалка ще ви изглежда моята вечна тревожност!" - казва отец Сюел и Шактас Рене, „млад човек, лишен от сила и доблест, намирайки страданието си в себе си“ и се оплаква само от неприятностите, които е причинил на себе си.
Раждането му струваше живота на майка му. Той е възпитан далеч от родителския подслон и рано проявява плам към природата и неравномерност на характера. Рене се чувства свободен само в компанията на сестра Амели, с която близки и нежни връзки го свързват сходството на характери и вкусове. Те са обединени и от известна тъга, дебнеща в дълбочината на сърцето, собственост, предоставена от Бог.
Бащата на Рене умира в прегръдките си, а младежът, за първи път усещайки дъха на смъртта, мисли за безсмъртието на душата. Преди Рене се отварят измамни пътища на живота, но той не може да избере нито един от тях. Изкушава се да се скрие от света, разсъждавайки върху блаженството на монашеския живот. Вечно обзети от безпокойство, жителите на Европа издигат мълчание за себе си. Колкото повече сътресения и суетене в човешкото сърце, толкова повече водят до самота и покой. Но поради своята непостоянство Рене променя решението си и тръгва на пътешествие.
Отначало той посещава земите на изчезналите народи, Гърция и Рим, но скоро му омръзва да „рови из гробовете“ и да открива „пепелта на престъпни хора и дела“. Той иска да знае дали има повече добродетели и по-малко нещастия сред живите нации. Рене особено се опитва да опознае хората на изкуството и онези божествено избрани, които прославят боговете и щастието на хората, почитат законите и вярата. Но съвременността не му показва красота, точно както древността не разкрива истината.
Скоро Рене се завръща в родината си. Веднъж в ранно детство той случайно видя залеза на големия век. Сега той е преминал. Никога досега нито един народ не се е променил толкова изненадващо и неочаквано: „възвишението на духа, благоговението към вярата, строгостта на морала са заменени с находчивост на ума, неверие и поквара“. Скоро, в своята страна, Рене се чувства още по-самотен, отколкото в други страни.
Неописуемото поведение на сестра Амели, която напусна Париж няколко дни преди пристигането си, също го разстройва. Рене решава да се засели в предградията и да живее в пълна неизвестност.
В началото той се радва на съществуването на човек, който не е познат на никого и не зависи от никого. Той обича да се смесва с тълпата - огромна човешка пустиня. Но в крайна сметка всичко това става непоносимо за него. Решава да се оттегли в лоното на природата и да прекрати житейския си път там.
Рене осъзнава, че е критикуван за несъответствието на вкусовете, обвинен е, че непрекъснато се втурва покрай целта, която би могъл да постигне. Обсебен от сляпо привличане, той търси някакво непознато добро и всичко завършено няма стойност в очите му. И перфектната самота, и непрестанното съзерцание на природата привеждат Рене в неописуемо състояние. Той страда от излишък на жизненост и не може да запълни бездънната празнота на своето съществуване. Или той изпитва състояние на покой, тогава е в смущение. Нито приятелските отношения, нито общуването със света, нито усамотението - нищо Рене не успя, всичко се оказа фатално. Чувството на отвращение към живота се връща с нова сила. Чудовищна скука, като странна язва, подкопава душата на Рене и той решава да умре.
Трябва обаче да се разпореждате с имуществото си, а Рене пише писмо до сестра си. Амели чувства ограничението на тона на това писмо и скоро идва при него, вместо отговор. Амели е единственото създание в света, което Рене обича. Природата надари Амелия с божествена кротост, завладяващ и мечтателен ум, женска срамежливост, ангелска чистота и хармония на душата. Срещата на брат и сестра им носи огромна радост.
След известно време обаче Рене забелязва, че Амели започва да губи сън и здраве, често проливайки сълзи. Един ден Рене намира адресирано до него писмо, от което следва, че Амели решава да остави брат си завинаги и да се оттегли в манастира. В това прибързано бягство Рене подозира определена тайна, вероятно страстна любов, в която сестрата не смее да признае. Прави последния опит да върне сестра си и идва в Б., в манастира. Отказвайки да приеме Рене, Амели му разрешава да присъства на църквата по време на обряда на постригането й като монахиня. Рене е поразена от студената твърдост на сестра си. Той е отчаян, но принуден да се подчини. Религията триумфира. Отрязана от свещения жезъл, косата на Амели пада. Но за да умре за света, тя все пак трябва да премине през гроба. Рене коленичи пред мраморната плоча, Амели лежи и изведнъж чува странните й думи: "Бог милостив <...> благослови с всички твои дарове брат ти, който не сподели престъпната ми страст!" Такава е ужасната истина, която Рене най-накрая разкрива. Умът му е объркан. Обредът е прекъснат.
Рене изпитва дълбоки страдания: той стана неволна причина за нещастието на сестра си. Скръбта за него сега е постоянно състояние. Той взема ново решение: да напусне Европа. Рене чака флота да отплава за Америка. Често той се скита из манастира, където Амелия намери убежище. В писмо, което получи преди да напусне, тя признава, че времето вече смекчава страданията ѝ.
На тази история Рене приключва. Плач, той връчва на отец Сюел писмо от игуменката на манастира с новина за смъртта на Амели, която се зарази с опасна болест, докато тя се грижеше за други монахини. Шактас утешава Рене. Отец Сюел, напротив, му дава строг изобличение: Рене не заслужава съжаление, скръбта му в пълния смисъл на думата е нищо. "Не можеш да се считаш за човек с възвишена душа само защото светът ти се струва омразен." Всеки, на когото са били дадени сили, е длъжен да ги посвети в услуга на ближния си. Шакташ е убеден, че щастието може да се намери само по пътища, общи за всички хора.
След известно време Рене умира заедно с Шактас и баща Сюел по време на побоя над французите и робството в Луизиана.