Романът се развива в началото на 1850-те. в САЩ. Отваря се с разговор между "добрия" плантатор на Шелби и търговеца на роби Гали, на когото иска да продаде най-добрия си чернокож чичо Том, за да плати дълговете си. Говорейки за хуманизма, разбран по много особен начин, Галей изразява гледната точка на много търговци на роби: той не бива, според него, да продава детето пред майка си, за да няма излишни сълзи и по този начин стоките да не се развалят. Също така не си струва да ги мятате твърде много, но не е нужно да бързате твърде много - „добротата върви настрана към тях“. Освен Том, Гали моли да му продаде Хари, син на кварталната къща Елиза, прислужницата на домакинята.
Съпругът на Елиза Джордж Харис е роб на близкия плантатор. Веднъж той работил във фабрика, където се доказал много добре, но собственикът не искал да толерира независимостта на чернокожия и го поставил на най-трудната работа. Две деца на Елиза и Джордж починаха в ранна детска възраст, така че Елиза е особено привързана към бебето си.
В същия ден Джордж идва при Елиза и я информира за намерението си да избяга в Канада, защото собственикът го принуждава да се ожени за друг, въпреки че те са короновани с Елиза от свещеник.
Подписвайки търговците на Том и Хари, господин Шелби говори за всичко на жена си. Елиза чува разговора им и решава да тича, за да спаси детето. Тя се обажда на чичо Том с нея, но той е готов да се подчини на съдбата.
За бягството става известно едва сутринта. Беше преследван, но тя успява да пресече леда до Охайо, където робството е забранено.
Липсващият беглец Гейли случайно среща Том Локър и неговия другар на име Маркс, избягали ловци на роби, които се съгласяват да му помогнат.
Елиза се озовава в къщата на сенатор Бърд, който не споделя идеите за търговията с роби и помага да се скрие с надеждни хора.
Междувременно Гали отвежда Том от имението на Шелби, заковавайки го в окови. Най-големият син на собствениците Джордж дава на Том сребърен долар за спомен и се кълне, че когато порасне, няма да продава или купува роби.
Пристигайки в града, Галей купува на търга още няколко роби, отделяйки децата от техните майки. Тогава черните се натоварват на кораба - те трябва да бъдат транспортирани до южните щати. На долната палуба са взети оковани роби, а на горната бяла езда свободно, обсъждайки търговията с роби. Някои смятат, че чернокожите в насажденията живеят по-добре, отколкото безплатно, други смятат, че най-лошото в робството е „злоупотреба с човешки чувства, привързаности“, докато други смятат, че самият Бог е преценил африканците за роби и да се задоволяват с тяхното положение.
По време на един от паркингите Гали се връща с млада чернокожа жена, която кърми десетмесечно бебе. Той веднага продава детето за 45 долара и той е тайно взет от майка си. В отчаяние тя се хвърля във водата.
Богат и благороден джентълмен от Ню Орлеан на име Сен-Клер с шестгодишна дъщеря и възрастен роднина пътува с една и съща лодка. "Том наблюдаваше момичето с интерес, тъй като черните с тяхната характерна доброта и чувствителност винаги достигат до всичко чисто, детско." Някак си момиче, надвесено отстрани, пада във водата и Том я спасява. Благодарният баща купува Том от Галей.
Августин Сен-Клер, син на богат плантатор на Луизиана, се завръща у дома в Ню Орлиънс. По-възрастна роднина е братовчедката му Мис Офелия, олицетворение на точността и реда. Основният й житейски принцип е чувството за дълг. В къщата на Августин тя ще управлява домакинството, тъй като съпругата на братовчедката й е в лошо здраве.
Съпругата на Сен-Клер, Мари, се оказва буйно, егоистично създание, благоприятстващо робството. Отношението на Сейнт Клер към робството е чисто прагматично - той разбира, че не можете да го изкорените, стига да е изгодно за белите. Поглеждайки към Офелия, той отбелязва амбивалентността към чернокожите на северняците: „Пристъпваш към тях с отвращение <...> и в същото време се застъпваш за тях“.
Междувременно Елиза и Джордж, приютени от общността на квакерите, се готвят да избягат в Канада. Заедно с тях отива и чернокожият Джим. Той живее отдавна в Канада, но се върна в САЩ, за да вземе със себе си възрастната си майка.
Изведнъж научават, че зад тях е организирана гонитба, в която участват Том Локър, двама полицаи и местен раб. По време на престрелката Джордж наранява Том Локър. Съучастниците го изоставят, а бегълците вдигат и го отвеждат в къща, където се организират добри грижи за него.
Действието отново се прехвърля в къщата на Сен Клер. Жителите му интензивно обсъждат проблема с робството. Августин осъжда робството, но не може сам да се изправи срещу него. За да не се сблъсква с най-грубите си прояви на всеки час, той отказва да притежава плантацията. Той е сигурен, че в крайна сметка негрите, като масите на целия свят, ще завладеят свободата за себе си.
Веднъж той довежда в подарък черната жена на около осем на име Топси, която бившият собственик брутално бие. Момичето е много умно. Тя е описана като шегаджия и крадец, но мила и симпатична в душата си.
Отнема две години. Оказва се, че дъщерята на Сен Клер Еванджелин (съкратено Ева) страда от консумация. Това е много нежно и отзивчиво момиче. Мечтата й е да пусне на свобода всички черни и да ги образова. Но най-вече тя е привързана към чичо Том.
Веднъж, разговаряйки с баща си, тя му казва, че скоро ще умре, и моли след смъртта си да освободи чичо Том. Сен-Клер й обещава това, но обещанието му не е предопределено да бъде изпълнено: малко след смъртта на дъщеря му той трагично умира в пиянска свада. Е, поне мис Офелия успява да получи подарък от него на Topsy.
След смъртта на Сен-Клер, потискащата Мари взема нещата в свои ръце. Тя ще продаде къщата на съпруга си и всичките си роби и ще замине за плантацията на баща си. За Том това означава вечно робство. Хазяйката не иска да чуе, че в изпълнение на волята на починалата й дъщеря им е дадена свобода и заедно с други чернокожи го изпращат в хижа роб, където събират много чернокожи на търг.
Робската колиба е същата като склад за търговия: няколко чернокожи, жени и мъже са изложени пред нея като мостри от стоки. Трудно е да се опише страданието на чернокожите преди търга - те са психически подготвени за отделяне от семействата си, разкъсани от познатата им, позната среда и предадени в ръцете на зли хора. „Едно от най-лошите обстоятелства, свързани с робството, е, че негър <...> във всеки момент може да попадне в ръцете на жесток и груб тиранин, точно както масата, която някога е украсявала луксозна всекидневна, преживява живота си в мръсен ресторант. Единствената разлика е, че масата не чувства нищо, докато човек <...> не може да му отнеме душата, <...> спомени и привързаности, желания и страхове. "
Том стига до Саймън Легри. Веднага го кара да се преоблече в грубите дрехи на роб и продава нещата си на моряците от парахода, на който се прибира. В плантацията на Легри новите роби се заселват в мизерни бараки, където е толкова претъпкано, че ябълката няма къде да падне. Те спят тук точно на земята, слагайки малко слама. Диетата е изключително оскъдна: след изтощителни трудове при събирането на памук - само една тортила от царевична каша.
Един ден красива, страхотна четвърт от Каси, любовницата на собственика, излиза да вземе памук. Тя работи много бързо, помага на слабите и изоставащите. Том споделя и събрания памук - с Люси, болна мулатка. Вечерта собственикът, виждайки добрата работа на Том, решава да го назначи за надзирател и първо иска да го накара да разкара Люси и още няколко роби. Том решително отказва, за което самият той е бит.
Вечерта Каси идва при него, смазва раните си и говори за себе си. Баща й беше богат плантатор и тя получи добро образование. Обаче баща му почина внезапно и нямаше време да я даде безплатно. Тя беше купена от млад мъж, когото много обичаше и от когото роди две деца, но той, като направи дългове, също го продаде. Децата й били отнети и тя започнала да се мести от един собственик в друг. Каси има голямо влияние върху Легри и го убеждава да остави Том на мира - поне за продължителността на полевата работа.
За Елиза и Джордж часът на дългоочакваната свобода наближава. Поразен от благородството им, Том Локър (като се възстанови, реши да изостави лова на хора и да отиде на лов за мечки) ги предупреждава, че детективите могат да ги чакат на кораба, на който те ще преминат в Канада. Тогава Елиза се преоблича в мъжки костюм; Хари е облечен като момиче и временно е даден на госпожа Смит, бяла канадка, която се завръща в родината си. Те успяват безопасно да преминат граничното езеро Ери до град Амхерстберг, където отсядат в къщата на местен свещеник.
А в имението на Легри Том напразно чака новини от старите майстори. Каси му предлага да убие господаря, но той не иска да вземе греха в душата си. Той също отказва да се кандидатира, но Каси с новия любовник Легри млада Емелин планира бягство. Преструвайки се да бягат към блатата, жените се крият на тавана, предизвиквайки суеверен страх във всички жители на имението, включително Легри. В опит да разберат къде са отишли Каси и Емелин, той заповядва на своите поддръжници да пребият Том. Тези много ревностно изпълняват поръчката.
Изведнъж Джордж Шелби пристига в имението, като по чудо търси чичо Том, но не може да вземе чернокожия със себе си - той умира в обятията си. На гроба на Том, Джордж, който след смъртта на баща си, станал собственик на имението, се кълне, че никога няма да има роби.
Възползвайки се от ситуацията, Каси и Емелин бягат от тавана. На лодката те се срещат с Джордж Шелби и известна мадам дьо Ту, която пътува с дъщеря си. Оказва се, че тя е сестра на Джордж Харис. Младият Шелби започва да й разказва за съдбата на Джордж, а Каси случайно чувайки разговора им разбира, че съпругата му Елиза е нейната дъщеря.
Заедно с мадам де Ту Каси заминава за Канада, където намира дъщеря си. След зряла мисъл, обединеното семейство решава да се премести във Франция. На лодката Емелин се омъжва за 1-вия помощник-капитан.
Във Франция Джордж Харис получава добро образование и се мести в Либерия, която счита за своя родина. Мадам де Ту намира сина на Каси, който също заминава за Африка.
След като научи за смъртта на съпруга си, леля Клои, която продължи специална работа, за да го купи, не намира място за мъка и Джордж Шелби изпълнява клетвата, направена на гроба на чичо Том, и дава свобода на всичките си роби.